专家访谈纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木

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食管癌是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤死亡原因的第六位，也是全球第八大常见癌症。全球每年约有45.6万人罹患食管癌，其中90%为食管鳞状细胞癌（ESCC）。ESCC患者的预后较差，5年生存率低于25%，患者一般在就诊发现时已经处于中晚期，治疗手段也较为有限，目前主要以化疗和外科手术为标准治疗方案[1.2]。

尽管近半个世纪以来有大量关于ESCC的发生机制、治疗以及诊断方面的研究，患者的生存率依旧没有太多提升。但医学博士lanChau在最近接受Onclive采访时表示目前正在进行中的一项Ⅲ期临床研究CheckMate-试验(NCT)中的治疗方案很可能成为晚期ESCC新一线标准治疗，为全世界广大晚期ESCC患者带来福音。

Ⅲ期CheckMate-试验(NCT)的数据结果显示纳武利尤单抗（Opdivo,Nivolumab）联合化疗药物顺铂和氟尿嘧啶或伊匹木单抗（Yervoy,Ipilimumab）治疗晚期ESCC相比于单独使用化疗药物顺铂和氟尿嘧啶的治疗方案显示出优异的总生存期（OS）[3]。

在所有随机患者(n=)中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为13.2个月(95%CI,11.1-15.7)，而单独化疗组(n=；HR,0.74;99.1%CI,0.58-0.96;P=.)的中位OS为10.7个月(95%CI,9.4-11.9)；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗组的中位OS为12.8个月也优于单独化疗组（95%CI,11.3-15.5)。

而在PD-L1阳性（≥1%）的亚组患者中，纳武利尤单抗联合化疗组（n=）和单独化疗组的中位OS为15.4个月(95%CI,11.9-19.5)VS9.1个月(95%CI,7.7-10.0；HR,0.54;99.1%CI,37.0-0.80;P.)。双免疫治疗组中位OS为13.7个月(95%CI,11.2-17.0)。

可以看出，新治疗方案相比标准化疗治疗显著提升了晚期ESCC患者的OS，且在PD-L1阳性亚组患者中显示出了更好的治疗效果（纳武利尤单抗联合化疗：15.4个月VS13.2个月；双免疫治疗组：13.7个月VS12.8个月），但Chau认为目前还需要考虑如何根据实际的临床情况来选择两种新的治疗方案。

无论如何，新治疗方案显著提升了患者的生存率，另外Chau还提到新治疗方式的其他优势，”许多晚期ESCC患者一般都存在像肾损伤、心脏病或是身体无法承受化疗药物的毒性等情况，那么新治疗方案中的双免疫疗法将成为这部分患者的福音。“

OncLive?专家访谈

在OncLive?对Chau的采访中，Chau更深入的讨论了CheckMate-试验的设计、治疗方案之间的差异以及未来还需解决的问题

问：开展CheckMate-试验的根本原因

是什么?以及该试验的试验设计。

Chau博士

全世界每年都有将近50万人因食管癌而失去生命。我们这次试验主要研究的是鳞状细胞癌亚组即ESCC，ESCC是食管癌中最主要的分型之一。ESCC患者的预后很差，如果肿瘤已经在患者体内发生扩散，患者普遍只有不到10个月的生存期。这几十年来，晚期ESCC患者的治疗方案依旧是使用化疗药物，没有取得什么实质性的进展。

因此我们设计了CheckMate-试验，旨在改变这一局面。CheckMate-试验是一项全球性试验，共有名患者入组，入组患者均为晚期不可切除、复发或转移的ESCC患者。入组患者被1：1：1随机分入到纳武利尤单抗化疗组、单独化疗组以及双免疫抑制剂组三组中的任意一组。

问：试验中获得了什么重要的启示？

Chau博士

含免疫检查点抑制剂的治疗方案显示出优异的OS，现在我们为患者提供不只一种而是两种新的治疗方案。另外，我们还在含免疫抑制剂的治疗组中发现了更长生存时间的患者，而且这些患者肿瘤缩小的持续时间远远长于单独使用化疗的患者。

问：纳武利尤单抗联合化疗与

双免疫治疗的疗效有何区别？

Chau博士

与单纯化疗相比，两种方案都能提高生存率，但双免疫疗法需要更长的时间才能在患者体内发挥作用。因此，如果患者的症状负担比较严重需要尽快治疗，那么可能最好的选择是纳武利尤单抗联合化疗而非双免疫疗法。如果从患者长期生存率角度考虑，这两组的效果是差不多的。但在治疗初期，也许化疗加纳武利尤单抗确实有更好的效果。随着这些治疗方法的普及，我们可以治疗更多的病人，并吸取经验，进一步完善适合每个病人的最佳治疗方案。

问：试验中用药安全性情况如何？

Chau博士

免疫治疗已经被广泛的应用于各种肿瘤中，所以本次试验所出现的治疗相关不良事件（AEs）与我们试验前预期的大体相同。其中接受含化疗药物的患者会出现显著的化疗药物相关AEs，而对于接受双免疫治疗的患者则更多出现了免疫相关AEs。

另外，试验中的药物组合已经广泛应用在其他癌种中，因此我们对于用药所出现的相关AEs都有完善的治疗应对措施。

问：这些结果的临床意义是什么？

我们在选择方案时要考虑什么因素？

Chau博士

研究结果确实非常令人振奋，那么当这些药物获得监管当局的相关批准可以用于我们的患者时，我会考虑给合适的患者使用该治疗方案进行治疗。

另外有些患者在确诊时通常会伴有其他症状，如吞咽困难、体重减轻等，这种情况下患者一般无法耐受含化疗药物的治疗方案，对于这部分患者可能需要尝试使用双免疫治疗方案。而如果患者身体足够健康，那我们更推荐纳武利尤单抗联合化疗的治疗方案，因为使用这种方案患者肿瘤缩小的程度最好，且最为迅速。

问：这个试验接下来会研究什么？

会计划进行亚组分析吗？

Chau博士

我们目前还需要验证一个疑问即能否对病情严重的患者首先使用纳武利尤单抗联合化疗进行几周或几个月的短暂治疗，随后使用双免疫疗法进行治疗。纳武利尤单抗联合化疗的先行治疗会控制住肿瘤的生长，为双免疫治疗赢得时间，而随后的双免疫治疗又会为患者避免化疗相关AEs，减少化疗药物的毒性反应，提升患者的生存质量，我们认为这可能会成为一种新的治疗策略。

此外，我们会在接下来的会议中公布患者的生存质量数据（QoL），那时我们就可以通过QoL数据确认双免疫治疗组是否会为患者提供更好的生存质量。

最后我想说在这个试验中所使用的化疗方案是全世界都在使用的晚期ESCC标准治疗方案即顺铂和氟尿嘧啶。这两种化疗药物中，顺铂的毒性更强。如果我们选择在试验中停止使用一种化疗药物，那么我们一定会选择顺铂。也许在未来，我们可以尝试研究对耐受较差的患者减少顺铂的使用剂量。

纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗的治疗方式为晚期ESCC患者的治疗带来了希望，将有可能成为晚期ESCC一线标准治疗方案，也将弥补该癌种精准治疗领域的空缺。相信随着研究的不断深入，研究者们也会根据不同患者的情况探索出更多治疗组合，为不同情况的患者制定量身的个性化方案，造福更多晚期ESCC患者！

参考文献：

1.AbnetCC,ArnoldM,WeiWQ.EpidemiologyofEsophagealSquamousCellCarcinoma.Gastroenterology()(2):–73.10./j.gastro..08..

2.OhashiS,MiyamotoS,KikuchiO,GotoT,AmanumaY,MutoM.Recentadvancesfrombasicandclinicalstudiesofesophagealsquamouscellcarcinoma.Gastroenterology.;(7):–.doi:10./j.gastro..08..

3.ChauI,DokiY,AjaniJA,etal.Nivolumab(NIVO)plusipilimumab(IPI)orNIVOpluschemotherapy(chemo)versuschemoasfirst-line(1L)treatmentforadvancedesophagealsquamouscellcarcinoma(ESCC):firstresultsoftheCheckMatestudy.JClinOncol.;39(suppl15):LBA.doi:10./JCO..39.15_suppl.LBA

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