乳腺癌术后发生子宫内膜病变的影响因素分析

选自：中华妇产科杂志年12月第54卷第12期

作者：潘宁萍1周微笑1唐婧2周坚红1李娟清1

1浙江大学医院妇产科，杭州；

2杭州市余杭区妇幼保健院妇产科

通信作者：李娟清，Email：ljq

目的

探讨乳腺癌患者术后发生子宫内膜病变的影响因素。

方法

收集年6月—年1月浙江大学医院收治的因乳腺癌术后发生子宫内膜病变进行相关妇科手术治疗的例患者的临床病理资料，回顾性分析乳腺癌患者术后发生子宫内膜病变的影响因素。

结果

乳腺癌患者术后发生的子宫内膜病变的严重程度与患者有无异常子宫出血及子宫内膜厚度有关（P0.05），异常子宫出血、子宫内膜增厚是影响乳腺癌患者术后发生子宫内膜癌的独立危险因素（P0.05）。当子宫内膜厚度≥0.49cm时，预测子宫内膜癌的敏感度为78%，特异度为25%。子宫内膜息肉术后接受选择性ER调节剂治疗患者的子宫内膜厚度［（0.56±0.39）cm］显著高于接受芳香酶抑制剂治疗患者［（0.33±0.23）cm］及未治疗患者［（0.44±0.28）cm，P0.05］；选择性ER调节剂治疗患者的子宫内膜病变复发率及二次手术率（分别为26.2%、14.3%）高于芳香酶抑制剂治疗患者（分别为9.5%、4.8%）及未治疗患者（分别为21.6%、4.9%），但分别比较，差异均无统计学意义（P0.05）。

结论

有异常子宫出血、子宫内膜增厚是乳腺癌患者术后发生子宫内膜癌的高危因素。子宫内膜厚度对乳腺癌患者术后发生子宫内膜癌具有良好的预测价值。子宫内膜息肉患者术后接受选择性ER调节剂治疗可使子宫内膜增厚，同时增加子宫内膜病变的复发率及二次手术率。

一、影响选择性ER调节剂治疗乳腺癌术后发生的子宫内膜病变的因素

选择性ER调节剂是乳腺癌术后患者内分泌治疗中应用广泛的一类药物，其通过与乳腺癌组织上的ER结合，从而阻断雌激素介导的信号通路，抑制乳腺癌细胞的生长。Davies等［2］的研究纳入了例ER阳性的乳腺癌患者，对比分析接受他莫昔芬治疗5年与10年的效果差别，结果表明，他莫昔芬治疗10年能进一步降乳腺癌的复发率和病死率。年美国国立综合癌症网络（NCCN）的乳腺癌临床实践指南已经把他莫昔芬治疗10年纳入乳腺癌患者术后内分泌治疗的推荐方案之一。在我国的临床实践中，他莫昔芬及托瑞米芬是常用的选择性ER调节剂。虽然目前的研究主要以他莫昔芬为主，但有研究指出托瑞米芬引起子宫内膜病变的风险与他莫昔芬无显著差异［3］。因此，本研究将这两种药物统一作为雌激素拮抗剂进行分析。

美国妇科医师协会（ACOG）委员会意见指出，年龄是接受他莫昔芬治疗的乳腺癌术后患者发生子宫内膜癌的影响因素之一，在≤49岁的妇女中，他莫昔芬组与安慰剂组相比，子宫内膜癌的发病风险无统计学差异；而在49岁的妇女中，他莫昔芬组发生子宫内膜癌的比例显著升高。然而，Chen等［4］的研究发现，在例乳腺癌术后发生子宫内膜癌的患者中，年龄35岁的患者更易发生子宫内膜癌，因此，对于年龄35岁的患者均应进行定期的妇科门诊随访。本研究发现，子宫内膜癌患者的年龄明显高于子宫内膜息肉及子宫内膜增生患者，因此，在乳腺癌术后内分泌治疗患者中，年龄大是发生子宫内膜恶性病变的高危因素。Hernandez?Ramon等［5］在其研究中指出，绝经是他莫昔芬治疗的乳腺癌患者发生子宫内膜癌的高危因素，绝经患者的高雌激素水平会导致他莫昔芬?DNA加合物的形成，从而引起子宫内膜癌。此外，年的ACOG委员会意见指出，绝经前他莫昔芬使用与不使用患者相比，两者在超声检查子宫内膜厚度、子宫体积大小及组织病理学发现上均无差异。Saccardi等［6］也指出，31例绝经前患者只有2例（6%）发生了子宫内膜不典型增生且未进一步发展为子宫内膜癌，这与正常人群发生子宫内膜不典型增生的比例是相似的。此外，Fleming等［7］对使用他莫昔芬治疗的乳腺癌进行荟萃分析发现，绝经前相较于绝经后患者发生子宫内膜癌变的概率更低，子宫内膜癌更特异性地发生于绝经后乳腺癌患者。这与本研究的结论一致，发生子宫内膜癌的患者均为绝经后乳腺癌患者，因此，在乳腺癌患者中，绝经是发生子宫内膜恶性病变的另一高危因素。

二、子宫内膜厚度监测在预测乳腺癌术后患者发生子宫内膜病变中的作用

为了早期发现内分泌治疗的乳腺癌术后患者的子宫内膜病变，每6~12个月需行1次妇科检查。子宫内膜厚度监测作为1项无创检查手段对预测乳腺癌患者术后子宫内膜病变的严重程度起到了重要的预测作用。Saccardi等［6］的研究指出，当超声检查提示子宫内膜厚度≥5mm时，预测子宫内膜不典型增生的敏感度可达到%，特异度为15%；当子宫内膜厚度≥10mm时，敏感度可达到84%，特异度为69%。Fleming等［7］对例绝经后有异常子宫出血的患者进行研究发现，无论是否使用他莫昔芬，当子宫内膜厚度≥10.8mm时，患者发生子宫内膜增生及子宫内膜癌的风险分别增加4.5倍及2.5倍。本研究发现，超声检查提示子宫内膜厚度≥0.49cm时，预测子宫内膜癌的敏感度为78%，特异度为25%。但LEDonne等［8］指出，当B超检查提示子宫内膜回声不均或子宫内膜厚度3mm时，需要进一步行宫腔镜检查及活检。虽然作为预测疾病严重程度的子宫内膜厚度的临界值仍然存在争议，但是超声检查作为1种无创且简便的监测方法被推广应用于乳腺癌患者的术后随访中。

三、乳腺癌患者子宫内膜病变术后继续内分泌治疗的方案

在普通人群中，子宫内膜息肉术后仍有2.5%~43.6%的复发率［9］。本研究中，子宫内膜息肉患者术后21.2%（35/）患者再次发生子宫内膜病变，7.3%（12/）患者接受二次手术治疗；而术后接受选择性ER调节剂治疗的患者子宫内膜病变复发率高达26.2%（11/42），二次手术率为14.3%（6/42）。因此，选择性ER调节剂治疗增加了子宫内膜病变的术后复发率及二次手术率。目前，国内外学者对于乳腺癌患者进行不同方法内分泌治疗已进行了大量研究，但是对于发生子宫内膜病变患者的内分泌治疗方案仍存在争议。Yang等［10］研究发现，当接受选择性ER调节剂治疗的乳腺癌患者加用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH?a）治疗时，可降低雌二醇水平，同时进一步降低子宫内膜厚度。因此，GnRH?a可以作为术后继续选择性ER调节剂治疗患者预防子宫内膜病变复发的辅助用药。Dominick等［11］的研究指出，左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG?IUS）联合选择性ER调节剂治疗的乳腺癌患者可以显著降低子宫内膜息肉的发生率。此外，Jareid等［12］进行了1项以人群为基础的前瞻性队列研究，发现LNG?IUS可以显著降低子宫内膜癌的发生风险，且不增加乳腺癌的发生风险。虽然LNG?IUS可以显著降低选择性ER调节剂治疗患者的子宫内膜息肉的发生率，但其是否可以降低子宫内膜增生及子宫内膜癌的发生仍存在一定争议；此外，LNG?IUS会明显增加患者不规则阴道流血的发生风险［13］。因此，LNG?IUS在选择性ER调节剂治疗的乳腺癌患者中的应用仍需进一步研究。全球早期乳腺癌临床试验协作组对绝经后早期乳腺癌患者进行了5年的随访后发现，芳香酶抑制剂与选择性ER调节剂相比不仅可以明显降低乳腺癌的复发率及病死率，而且其子宫内膜癌的发生率仅为0.4%，明显低于选择性ER调节剂治疗患者的1.2%［14］。Chlebowski等［15］也指出，芳香酶抑制剂与选择性ER调节剂相比可降低48%的子宫内膜癌发生率，而且芳香酶抑制剂还可以逆转选择性ER调节剂引起的子宫内膜病变。此结论也在本研究中得到证实，子宫内膜病变术后接受芳香酶抑制剂治疗患者的子宫内膜厚度、子宫内膜病变复发率及二次手术率均低于选择性ER调节剂治疗患者。因此，芳香酶抑制剂可以作为绝经后乳腺癌患者子宫内膜病变术后继续内分泌治疗的选择方案。

综上，随着乳腺癌内分泌治疗“10年时代”的来临，内分泌类药物在乳腺癌患者中的应用时间将更长，然而长期药物治疗引起的子宫内膜病变使患者的依从性明显降低，因此，当务之急是找到发生子宫内膜病变的危险因素及防治措施。此外，对于已经出现不良反应及子宫内膜增厚的乳腺癌患者，不可盲目继续内分泌治疗，乳腺科医师需与妇科医师沟通，平衡其获益和风险，制定出更加个体化的内分泌治疗方案。

参考文献：略

本文编辑：姚红萍