卵巢癌化疗结束了,我们还能做些什么

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卵巢癌是妇科常见的三大恶性肿瘤之一，由于早期缺乏特异性的症状，大多数病人就诊时已经是晚期，其预后较宫颈癌和子宫内膜癌也更差，中国卵巢癌患者5年生存率仅约40%。手术是卵巢癌的主要治疗方式，通常需术后辅助化疗，达到杀灭残余病灶、控制复发、延长生存期的目的。大约70%-80%的卵巢癌患者对含铂方案的化疗是敏感的，然而结束化疗之后，多数患者经过数个月至数十个月的时间，会迎来疾病的复发。复发后化疗的效果往往不如初次化疗，随着复发的次数越多，对化疗药物越不敏感，症状缓解期越短，最终走向“无药可用”的地步，这也是多年来一直困扰妇科肿瘤医务工作者的难题。随着近年来靶向药物的发展，抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyADP-ribose-polymerase,PARP）抑制剂逐渐应用于卵巢癌的治疗，有效地延长了患者的生存期，卵巢癌的治疗模式也发生了改变，类似于高血压等慢性疾病，卵巢癌需要维持治疗与长期管理。卵巢癌的维持治疗是指，在完成了手术或化疗后达到最大限度临床缓解（完全或部分缓解）后，继续应用化疗药物或靶向药物进行治疗，达到延缓复发，延长生存期的目的。维持治疗主要的药物包括：（1）化疗药物：拓扑替康、表柔比星、紫杉醇等化疗药物都曾被尝试用于晚期卵巢癌一线治疗后的维持治疗，但证据均不足，目前国际指南尚不推荐应用化疗药物进行维持治疗。（2）抗血管生成药物：抗血管生成药物分为4大类，包括大分子单抗类药物、竞争性受体类药物、受体酪氨酸肌酶小分子抑制剂和非受体酪氨酸肌酶抑制剂类小分子。贝伐珠单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼均被探索用于卵巢癌的维持治疗，目前，贝伐珠单抗是唯一批准用于卵巢癌维持治疗的抗血管生成药物。（3）PARP抑制剂：目前国内外获批可用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib，而国内仅有奥拉帕利、尼拉帕利获批维持治疗的适应症，此外，帕米帕利批准用于治疗既往接受过至少两线化疗且有BRCA突变的晚期卵巢癌患者。（4）药物组合：基于单药维持治疗取得的疗效，研究者开始尝试各种药物组合能否带来更多获益。年5月，美国食品药品监督管理局批准贝伐珠单抗联合奥拉帕利用于存在HRD且一线含铂化疗过程中联合使用贝伐珠单抗晚期卵巢癌患者的维持治疗，目前仍有多种药物组织方案正在进行临床试验，如CA单克隆抗体、贝伐珠单抗/免疫检查点抑制剂/PARP抑制剂等组合方案。维持治疗分为一线维持（初始治疗后）和二线及以上维持（铂敏感复发治疗后），本文主要讨论一线维持治疗。在新近发布的《中国卵巢上皮性癌维持治疗指南》中，对于卵巢癌的一线维持治疗给出了明确的临床选择路径。首先我们看到，只有II-IV期的患者需要维持治疗，对于I期的卵巢癌，目前尚无证据支持进行维持治疗。基因检测对于卵巢癌治疗方案的选择有重要作用。根据《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》，推荐进行如下检测：（1）推荐所有非粘液性卵巢癌患者在初次病理确诊时，明确肿瘤BRCA1/2的突变状态。（2）对于新诊断的晚期卵巢癌患者：

①建议进行HRD检测；

②如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测，且结果为阳性，不需要再补充进行HRD检测；

③如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测，且结果为阴性，建议对肿瘤样本进行HRD检测。

根据BRCA1/2及HRD状态，选择不同的维持治疗路径。如果含铂化疗过程中联合使用贝伐珠单抗，建议维持治疗继续使用贝伐珠单抗，根据GOG研究，建议维持使用贝伐珠单抗共22个疗程。如果含铂化疗过程中未联合使用贝伐珠单抗，目前尚无证据支持维持治疗开始使用贝伐珠单抗能否获益，有待临床试验进一步证明。对于含铂化疗过程中未联合使用贝伐珠单抗的病人，根据不同临床路径建议应用奥拉帕利或尼拉帕利进行维持治疗。尤其对于BRCA1/2野生型/HRD阴性或状态未知的患者，应用尼拉帕利维持治疗仍有获益。根据PRIMA研究，晚期卵巢上皮性癌一线含铂化疗缓解后，对比尼拉帕利与安慰剂维持治疗，HDR阴性患者仍有获益（mPFS8.1个月vs.5.4个月；HR0.68，95%CI0.49-0.94），但其获益程度不如HDR阳性患者（mPFS21.9个月vs.10.4个月；HR0.43，95%CI0.31-0.59）。总之，在卵巢癌手术及一线化疗结束之后，我们应根据BRCA1/2及HRD状态，结合一线治疗方案，选择不同的临床路径进行维持治疗，规范化应用抗血管生成药物及PARP抑制剂等靶向药物，从而达到尽量延长无病生存期、推迟复发的治疗效果。参考文献1.中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会，中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（年版）[J].中国实用妇科与产科杂志，，37（6）：-.2.中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会，中华医学会病理学分会.上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识[J].中国癌症杂志，，30（10）：-.3.MirzaMR,etal.NiraparibinPatientswithNewlyDiagnosedAdvancedOvarianCancer.NEnglJMed;:-.

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